5.3.Klinik Öncesi Güvenilirlik Veri

5.3.Klinik Öncesi Güvenilirlik Verileri
Erkek ve dişi Fischer 344 sıçanlarına oral olarak 8 ya da 32 mg/kg/gün (insanda önerilen klinik doz 1.0 mg/kg/gün dozunun total vücut yüzeyine göre normalizasyonundan sonra sırasıyla 1.3 ila 5.3 katı) dozunda 18 aydan daha fazla süre verilmesiyle kontrol grubuna göre feokromastoma insidansında doza bağlı artış görülmüştür. Adrenal medular hiperplazi insidansı da her iki cinsiyet için yüksek dozlarda artmıştır. Yüksek düzeylerle ilgili olarak erkek Fischer 344 sıçanlarda spontan olarak ortaya çıkan feokromastomalar bu tümör için belirsiz bir modeldir.
Ames testi, İzotretinoin ile iki laboratuarda yürütülmüştür. Laboratuarların birinden elde edilen sonuçlar olumsuz iken, ikincisinden elde edilenler; miktar tayininin metabolitik aktivasyon ile elde edildiği zamanki S. Typhimurium TA 100’de kaydedilen hafif pozitiftir. Doza bağlı cevap etkisi görülmemiştir ve diğer tüm suşlar negatiftir. Ek olarak, genotoksisiteyi değerlendirmek üzere yapılan diğer testlerin tümü (Çin hamsteri hücre miktar tayini, fare mikroçekirdek testi, S. Cervisiae D7 miktar tayini, insan türevli lenfositlerle klastogenez in-vitro miktar tayini) negatiftir.
Sıçanlarda, gonadal fonksiyonlarda, fertilite, gebelik oranı, gebelik veya parturisyon üzerinde, izotretinoin’in 2, 8 veya 32 mg/kg /gün (toplam vücut yüzey alanının normalizasyonu sonrasında önerilen klinik dozun (1.0 mg/kg/gün) sırasıyla, 0.3, 1.3 veya 5.3 katları) dozlarında advers etkiler oluşmamıştır.
Köpeklerde, 20 veya 60 mg/kg/gün dozlarda yaklaşık 30 hafta süresince (toplam vücut yüzey alanının normalizasyonu sonrasında önerilen klinik dozun (1.0 mg/kg/gün) sırasıyla, 10 veya 30 katı) testislerde atrofi kaydedilmiştir. Genel olarak, spermatojenin kaydadeğer depresyonuna dair mikroskopik kanıt mevcuttur. Ancak incelenen tüm testlerde bazı spermlerde mevcuttur ve hiçbir örnekte tamamen atrofik tübülüs görülmemiştir. 66 erkek ile yürütülen çalışmalarda, oral izotretinoin ile tedavi altındaki nodüler akneli hastalardan 30’unda sayı açısından veya genital sistemdeki spermatazoaların spontane hareketleri açısından önemli bir değişiklik kaydedilmemiştir. Nodüler akne için izotretinoin terapisi gören 50 erkek ile yürütülen çalışmada (17–32 yaş arasında), genital sistemde hacim, sperm sayısı, toplam sperm hareketliliği, morfoloji ve seminal plazma fruktozu açısından önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

Результаты (русский) 1:

3.3. клинические надежности данныхМужские и женские Фишер 344 крыс были устно 8 или 32 мг/кг/день (в организме человека, клинической Рекомендуемая доза 1,0 мг/кг/день доз всего тела поверхности согласно нормализации после соответственно 1,3 3,3 раза) в дозе 18 месяцев с больше времени по сравнению с контрольной группой, было значительное увеличение дозы в зависимости от количества feokromastoma. Гиперплазия надпочечников Киари1 также рост в высоких дозах для обоих полов. Высокий уровень связи самцах Фишер 344 самопроизвольно возник как feokromastomalar представляет собой модель для этих опухолей.Тест Эймса, провели две лаборатории с изотретиноина. Результаты, полученные от Laboratuarların отрицательно, в то время как вторая получается из; Определение количества метаболический путь активации достигается с обычной s. Typhimurium TA 100 Записанная свет является положительным. В зависимости от дозы ответ эффект не был найден, и все другие штаммы является отрицательным. Кроме того все другие испытания для оценки genotoksisiteyi (определение количества китайского хомячка клетки, мыши mikroçekirdek тест, с. klastogenez Cervisiae D7 с человека производных лимфоцитов анализов, в пробирке анализов) является отрицательным.В крыс, гонадной функции, плодородия, беременности, беременность или parturisyon, изотретиноин имеет 2, 8 или 32 мг/кг/день (Общая площадь поверхности тела предлагаемого клинического дозы после нормализации (1,0 мг/кг/день) соответственно, 0,3, 0,8 или 5.3) доза АДР.В собак, 20 или 60 мг/кг/день дозах около 30 недель (Общая площадь поверхности тела предлагаемого клинического дозы после нормализации (1,0 мг/кг/день), соответственно, 10 или 30 раз) в яичках наблюдается атрофия. В общем, spermatojenin значительные депрессии микроскопических имеющихся доказательств. Но все тесты, доступных в некоторых спермы и не полностью атрофического tübülüs пример. в исследованиях, проведенных с 66 мужчин был записан пероральный изотретиноин акне лечение с 30 количество больных узловой под условия или половых органов системы с точки зрения спонтанных движений spermatazoa в важное изменение. Угри шаровидным графитом для изотретиноин терапии проводятся с 50 людей, которые видели исследование (17 – 32 лет), половых путей в объем, количество спермы, Общая подвижность сперматозоидов, морфология и семенной плазмы, отметил важные изменения с точки зрения fruktozu.

Результаты (русский) 2:

5.3.Klinik Предварительно надежности данных
мужские и женские Фишер 344 крыс перорально в 8 или 32 мг / кг / день (предложенного человеческого клинической дозе 1,0 мг / кг / день, доза общей поверхности тела путем после нормализации 1,3 до 5,3 раз) дозы в 18 месяцев больше времени дается в контрольной группе по дозозависимое увеличение были замечены в заболеваемости феохромоцитомой до. Заболеваемость надпочечников медуллярной гиперплазия в высоких дозах также увеличилась для обоих полов. Что касается феохромоцитома исследований показали высокие уровни мужских Фишер 344 крыс спонтанно в неопределенном модели для этих опухолей.
Эймс тест был проведен в двух лабораториях с изотретиноина. В то время как отрицательные результаты получены из одного из лаборатории, полученные от последнего; количество времени, получается путем метаболической активации S. Typhimurium TA 100 записывается немного положительным. Доза Эффект зависит ответ наблюдался со всеми другими штаммами он был отрицательным. Кроме того, все другие тесты, чтобы оценить генотоксичности (китайского хомячка клетки пробирного тест микроядра мыши, С. cervisiae D7 анализа, человека, полученных лимфоцитов с klastogenez в пробирке анализ) был отрицательным.
У крыс, функции половых желез, плодовитости, частота наступления беременности, На беременности или parturisyo, изотретиноин 2, 8 или 32 мг / кг / день (рекомендуется клиническая доза после нормализации общей площади поверхности тела (1,0 мг / кг / день), соответственно, 0,3, 1,3 или 5,3 кратные) не образуется побочных дозах.
У собак, 20 или 60 мг / кг / день дозы в течение приблизительно 30 недель (рекомендуется клиническая доза после нормализации общей площади поверхности тела (1,0 мг / кг / день), соответственно 10 или 30 раза) атрофии был записан в семенниках. В целом, значительное spermatoj доступны микроскопические доказательства депрессии. Тем не менее, некоторые сперматозоиды проанализированы во всех тестов, доступных и не был полностью атрофический реабсорбции в любом случае. В исследованиях, проведенных с 66 мужчин, было существенное изменение в плане количества спонтанных движений в плане spermatazoa или половых акне конкреций в 30 больных на лечение с изотретиноин. Узловой получения изотретиноин терапии акне в исследовании, проведенном с 50 мужчин (17-32 лет между), объем половых органов, количество сперматозоидов, общая мобильность спермы, значительные изменения наблюдались в плане морфологии и семенной плазмы фруктозы.